2026年1月8日至10日，一年一度的美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI），在美国旧金山莫斯康会展中心如期举行。作为全球顶级的胃肠道肿瘤学术会议，ASCO GI一直被视为胃肠道肿瘤领域的研发风向标。
在第二日的议程中，一项针对转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）临床研究数据首次公开发表，引发了广泛关注。这项研究围绕创新药企Phanes Therapeutics自研的CLDN18.2&CD47双抗新药spevatamig展开。虽然只是临床概念验证阶段的数据，spevatamig却展示出了对抗“癌王”胰腺癌的巨大潜力。
在联合经典化疗方案用于一线治疗mPDAC的过程中，spevatamig在安全可控的前提下，极大提升了患者的疾病控制率，延长生存期。更重要的是，spevatamig将有“被诅咒的靶点”之称的CD47药物开发往前推了一步，患者治疗期间没有观察到严重的贫血、中性粒细胞减少症或血小板减少症。而此前，严重的血液毒性，曾成为不少CD47明星管线临床开发的滑铁卢。
“癌王”新药被验证
总部位于美国圣地亚哥的Phanes Therapeutics，是一家临床阶段的肿瘤免疫生物技术公司，其自研的核心管线spevatamig，是一种靶向Claudin18.2和CD47的双抗药物。2023年3月，为了探索spevatamig改善mPDAC患者预后的可能性，Phanes Therapeutics启动了多队列的TWINPEAK研究（NCT05482893）。
现阶段，TWINPEAK正在进行II期联合扩展和剂量优化研究。其中，联合扩展队列包括与化疗和/或免疫检查点抑制剂的联合治疗。截至2025年12月12日，已经有107例消化道肿瘤患者在美国接受了spevatamig的单药或联合治疗。
长期以来，胰腺癌被视为癌中之王，治疗手段极其有限，患者五年生存率不及5%。一旦确诊胰腺癌，大多患者只能接受全身化疗。由于癌症产生耐药性和累积毒性，化疗仅能带来短暂获益。即便是在创新的免疫疗法广泛进入临床后，“癌王”的治疗困境也没能改善。这是因为，常见的PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂等，属于靶向“适应性免疫系统”的方法，难以对抗mPDAC这类“冷”肿瘤，并且严重不良反应和剂量限制性毒性发生率高。迄今为止，尚无免疫疗法或生物制剂被批准用于mPDAC患者的一线治疗。
临床上，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（GnP方案），是治疗mPDAC的主流化疗方案。在TWINPEAK研究的联合治疗队列中，42例患者接受了spevatamig联合GnP的多种剂量方案的一线治疗。在此次ASCO GI上，Phanes Therapeutics主要展示2 mg/kg spevatamig每周一次给药联合GnP剂量方案的数据。
数据显示，在2 mg/kg spevatamig每周一次给药联合GnP一线治疗mPDAC的15例患者中（n=15），有6例患者达到部分缓解（其中5例已确认，1例待确认）、8例患者疾病稳定，疾病控制率为93%（对比关键临床研究中的48%），客观缓解率为40%。
值得注意的是，在这个剂量方案的研究中，Phanes Therapeutics选择了与两项GnP关键临床研究MPACT研究、NAPOLI-3研究疾病相同、基线特征相似的患者，便于直接对比两种治疗方案的疗效。数据显示，相比MPACT研究和NAPOLI-3研究中的GnP治疗组，本研究中患者的中位无进展生存期由5.5个月和5.6个月，提升至7.3个月，中位总生存期由8.5个月和9.2个月提升至13.2个月。同时，受试患者6个月无进展生存率、6个月总生存率，也由MPACT研究GnP治疗组的44%和67%，大幅提升至59%和93%。
换言之，在衡量肿瘤治疗效果的主要和次要指标上，spevatamig联合GnP的方案均相比现有的化疗方案有了明显的改善。与此同时，研究者在TWINPEAK研究中观察到了良好的安全性表现，这一点将在后文具体展开。对于确诊后生命以月计算的胰腺癌患者而言，一款可能让总生存期较现有化疗延长近一半的药物，意义不可谓不重大。
目前，spevatamig正处于美国II期与中国II期临床阶段，是全球同靶点药物中，临床进度最快的管线。此外，spevatamig的胰腺癌适应症已经进入了FDA的快速审批通道。2022年6月，spevatamig获FDA胰腺癌孤儿药资格，2年后又获转移性Claudin18.2阳性胰腺癌快速通道资格。此番公布的TWINPEAK研究阶段性数据，是spevatamig走向临床应用的关键一步。
源头上的结构优化
Spevatamig能够相对安全地控制胰腺癌进展，主要得益于其独特的结构设计。
在靶点选择上，spevatamig的两个抗体单臂分别靶向CLDN18.2和CD47。在mPDAC患者的肿瘤细胞上，CLDN18.2和CD47均过表达，这使它们成为该疾病有前景的治疗靶点。尤其是可以激活“先天免疫系统”的CD47靶点，在理论上具有强大的疗效和临床前景。
不过，CD47靶向药物一直饱受血液副作用的限制。2024年，受制于严重的副作用，吉利德被迫放弃了斥重金开发的CD47明星管线magrolimab。数据显示，在magrolimab组患者中，有76.4%经历了与研究药物相关的3级或以上不良事件，包括中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症等血液毒性，远高于对照组56.4%不良事件的不良事件率。被遗弃magrolimab，成为CD47药物开发史上的经典转折。
同时，另一个靶点CLDN18.2在胃黏膜表达，导致当CLDN18.2靶向药物与之结合时会引起恶心和呕吐。因此，靶向CLDN18.2和CD47作为抗癌治疗，需要一种能够减轻或解决与CLDN18.2相关的胃肠道毒性，以及与CD47相关的血液毒性的策略。
相比传统的双抗药物，spevatamig经过了双重分子设计。
一方面，在抗CD47单克隆抗体的选择上，Phanes Therapeutics使用了三种具有不同生物学特征的抗CD47单克隆抗体，即与magrolimab类似的PT248、与lemzoparlimab类似的PT246和与众不同的PT240。
通过系统探索CD47生物学，Phanes Therapeutics选择了PT240。CD47药物的高血液毒性，主要是由于CD47在红细胞、血小板和中性粒细胞上的表达，这些细胞会被CD47靶向药物激活的单核细胞/巨噬细胞迅速清除。而PT240与肿瘤细胞结合程度高，与红细胞结合程度小，成为减少血液毒性的关键。
另一方面，利用PACbody®和SPECpair®双特异性抗体技术平台，Phanes Therapeutics使用来自PT240的抗CD47单臂和抗CLDN18.2抗体的单臂，在IgG1骨架基础上，构建了双特异性抗体spevatamig。
与通常具有两个抗CLDN18.2单臂的许多CLDN18.2靶向药物不同，spevatamig只有一个抗CLDN18.2单臂，这使其对不表达CD47的胃黏膜的结合较弱，从而可能减少恶心和呕吐。同理，spevatamig只有一个抗CD47单臂，这使其对不表达CLDN18.2的红细胞的结合也较弱。因此，spevatamig通过其两个单臂与癌细胞的高结合能力，在发挥潜在疗效作用的同时，限制了非肿瘤靶向（胃肠道）毒性。
目前，spevatamig设计的临床概念已经得到了数据验证。在TWINPEAK研究纳入的107例患者中，单药治疗组未观察到细胞因子释放综合征或剂量限制性毒性。现阶段，spevatamig在单药或联合治疗中均未达到最大耐受剂量，单药治疗组在研究期间未观察到≥3级贫血、中性粒细胞减少症或血小板减少症治疗期间不良事件（TEAE）。
其中，在2 mg/kg spevatamig每周一次给药联合GnP剂量水平，贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率与关键临床试验中GnP治疗组观察到的发生率相当。未发生≥3级的治疗期间的恶心或呕吐事件，也未发生因恶心或呕吐导致的剂量降低或治疗中止。未观察到细胞因子释放综合征。这些临床概念验证数据表明，spevatamig的分子设计减轻了血液毒性并改善了胃肠道耐受性。
目前，>2 mg/kg spevatamig每周一次给药联合GnP的疗效数据正在成熟，将揭示更高剂量的spevatamig是否可能为mPDAC患者带来更大的临床获益。
尽管只是小样本的临床研究，尚不具备统计学上的稳定性，在临床概念验证中的出色表现，让spevatamig后续的大规模临床试验更值得期待。
风浪中的CD47靶点或将破局
在肿瘤免疫药物的开发史上，CD47是一个颇有戏剧性的存在。
通常，肿瘤免疫疗法的逻辑，包括激活T细胞来对抗肿瘤的适应性免疫，和激活巨噬细胞来对抗肿瘤的先天免疫。目前，针对适应性免疫的代表性靶点PD-1，已经有大量药物投入临床应用；而针对先天免疫的代表性靶点CD47，药物开发却深陷泥潭。
理论上，CD47药物是比大众熟悉的PD-1抑制剂更强的肿瘤免疫药，因为前者可以激活先天免疫和适应性免疫双重抗癌机制，后者则只依靠适应性免疫。此外，CD47在细胞表面广泛表达，理论上讲，靶向CD47的免疫药物在肿瘤患者中的应答率也会更高。
2020年前后，CD47靶点这种更强大的肿瘤免疫逻辑，吸引了大批制药企业踊跃开发新药，其中不乏吉利德、辉瑞等跨国药企。据弗若斯特沙利文统计，全球有超60个以CD47为靶点的在研新药管线。预计到2030年，全球CD47/SIRPα靶向疗法市场规模将达126亿美元。
2020年3月，吉利德以49亿美元收购Forty Seven，将明星资产为CD47单抗magrolimab收入囊中，这是CD47领域迄今为止金额最大的收购案。彼时，magrolimab 联合阿扎胞苷用于治疗急性髓系白血病的I/II期数据显示，客观缓解率达到64%，瞬间点燃行业的开发热情。同年9月，艾伯维与国内Biotech天境生物达成合作，以1.8亿美元首付款和2000万美元里程碑付款的对价，获得天境生物CD47靶点药物lemzoparlimab的部分权益。
CD47领域的另一起著名收购案发生在吉利德交易的次年。2021年11月，辉瑞以22.6亿美元收购Trillium Therapeutics，获得两款CD47靶向药物maplirpacept和ontorpacept。其中，maplirpacept为IgG4的Fc区域与SIRPα的融合蛋白药物，ontorpacept为IgG1的Fc区域与SIRPα的融合蛋白药物，曾在淋巴瘤、多发性骨髓瘤的I/II期临床研究中，显示可控的安全性与初步疗效。
在这期间，风险投资机构也纷纷下场，试图抢占CD47赛道的先机。比较具有代表性的交易包括高瓴资本自C轮后多次加码信达生物，为其CD47管线IBI188的临床前研究和IND申报提供资金支持。根据动脉橙数据库，自2020年以来，有超100亿一级市场资金流入与CD47靶点相关的创新药项目。
随后，CD47开发的坏消息却接踵而至。除了前文提到的吉利德全面放弃magrolimab的开发外，2023年9月，天境生物与艾伯维的合作协议终止，宣告了两家公司在CD47靶点开发药物的失败。2025年6月，辉瑞宣布maplirpacept治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的II期研究因患者招募困难终止，此前ontorpacept已悄然从管线中消失。
当然，制药界并没有完全放弃CD47靶点。基于分子结构优化、肿瘤微环境激活、靶点协同等思路，CD47管线不断被优化。眼下，开发第二代，甚至第三代CD47管线，成了新的热潮。不过，这些优化措施大多处于早期验证阶段。
而spevatamig率先公布的临床概念验证数据显示，通过显著降低血液不良事件，靶向CD47先天免疫治疗mPDAC的探索被推向了关键里程碑。Spevatamig也有潜力成为首个针对实体瘤适应症的先天免疫靶向药物。
从某种意义上讲，spevatamig不止为胰腺癌患者提供了一个新的治疗选择，更代表了一种研发思路的有效验证，即通过顶尖的抗体工程学智慧，将生物学上已知的“致命诱惑”，转化为临床上“安全有效”的利器。
写在最后
在ASCO GI上，Phanes Therapeutics还提到一个几乎被忽略的数据，spevatamig对CLDN18.2靶点表达水平只需要10%，远低于许多其他CLDN18.2靶向疗法的要求。这意味着，spevatamig可覆盖潜在约85%的mPDAC患者。对于晚期肿瘤患者而言，药物的广谱有效性，至关重要。
此外，作为一种免疫疗法，spevatamig的可联合性和差异化的作用机制、卓越的安全性，使其不单能作为现有标准化疗的“增效器”，更可能成为未来靶向与免疫联合疗法的核心枢纽，成为更多肿瘤创新治疗方案（如KRAS抑制剂）的理想搭档。
从更长远的视角看，一款具有平台属性的抗肿瘤药物，可能成为改变治疗思路的基石。