一、功能性治愈最新定义
停止所有治疗后持续24周：HBsAg检测不到、HBV DNA检测不到
HBeAg阴性、ALT恢复正常、血清HBcrAg +/-、HBsAb +/-、血清HBV RNA -
肝组织学改善、HCC发生风险降低、肝脏中可残存cccDNA、有整合的HBV DNA
二、为什么将功能性治愈作为治疗目标
1、指南共识层面：
4大指南或专家共识将功能性治愈作为慢乙肝理想治疗终点[1-4]
CDE倡导新药研发以功能性治愈为目标进行试验设计[5]
功能性治愈为目标的新药确证性临床试验采用NAs作为背景治疗、安慰剂为对照的优效性设计，主要疗效指标为有限疗程结束后，停止所有治疗药物6个月或更长时间HBV DNA的持续抑制（LLOQ 为10 IU/mL），伴HBsAg持续清除（<0.05 IU/mL），伴或不伴HBsAb血清学转换。
2、研究机制层面：
功能性治愈后，肝细胞核内HBV cccDNA存储库、整合的HBV DNA量和活性显著下降
图1 初治慢性乙型肝炎患者和功能性治愈患者之间HBV状态的差异[6]
3、临床获益层面：
（1）HBV特异性免疫功能的恢复
（2）减少肝脏相关合并症，降低肝细胞癌风险
（3）降低HBV传播风险和污名化
（4）减少无限期NA的治疗成本
三、功能性治愈的挑战与展望
1、实现功能性治愈，目前面临以下挑战
（1）功能性治愈率低，用药周期长
（2）不良反应多，常见因不良事件造成的治疗中断
2、ASO类药物助力实现功能性治愈
ASO是一种合成的短链（理想长度为15-25个核苷酸）单链核酸聚合物，通过RNase H促进RNA的切割和降解或通过空间阻断调节基因表达[7-9]。现有ASO类在研药物，可通过减少病毒蛋白、降低整体病毒DNA水平及刺激免疫系统三重机制作用于HBV感染[9-11]，有效助力慢乙肝实现功能性治愈，不良反应相对可控。此外，多药联合方案也有望进一步提升功能性治愈率，为更多慢乙肝患者带来希望。[12,13]
图2 反义寡核苷酸的作用机制[7]
参考文献：
[1]You H, Maiwall R, Chen J, et al. APASL Viral Elimination Taskforce. APASL clinical practice guidelines on the management of chronic hepatitis B infection: a 2026 update. Hepatol Int. 2026,20(4):911-942.
[2]专家共识编写组. 中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识[J]. 中华肝脏病杂志,2025,33(10)：977-987.
[3]European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2025,83(2):502-583.
[4]Ghany MG, Pan CQ, Lok AS, et al. AASLD ISDA Practice Guideline on treatment of chronic hepatitis B. Hepatology. 2026,83(4):974-997.
[5]国家药监局药审中心关于发布《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》问答文件（2026年7月）
[6]Gan W, Gao N, Gu L, et al. Reduction in intrahepatic cccDNA and integration of HBV in chronic hepatitis B patients with a functional cure[J]. J Clin Transl Hepatol, 2023,11(2):314-322.
[7]Gagliardi M, Ashizawa AT. The Challenges and Strategies of Antisense Oligonucleotide Drug Delivery. Biomedicines. 2021,9(4):433.
[8]Roberts TC, Langer R, Wood MJA. Advances in oligonucleotide drug delivery. Nat Rev Drug Discov. 2020,19(10):673-694.
[9]Hui RW, Mak LY, Seto WK, Yuen MF. RNA interference as a novel treatment strategy for chronic hepatitis B infection. Clin Mol Hepatol. 2022,28(3):408-424.
[10]Yuen MF, Heo J, Jang JW, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial. Nat Med. 2021 Oct;27(10):1725-1734.
[11]You S, Delahaye J, Ermler M, et al. Bepirovirsen, antisense oligonucleotide (ASO) against hepatitis B virus (HBV), harbors intrinsic immunostimulatory activity via toll-like receptor 8 (TLR8) preclinically, correlating with clinical efficacy from the Phase 2a study. EASL 2022 (Poster No. SAT439)
[12]Wong GLH, Yuen MF, Lin B, et al. Elebsiran and PEG-IFNα for chronic hepatitis B infection: a partially randomized, open-label, phase 2 trial. Nature Medicine. 2026;32:151–159
[13]Wong GLH, Yuen MF, Lin B, et al. Elebsiran and pegylated-IFNα: Progress toward a functional cure for chronic hepatitis B. JHEP Reports. 2026;8(4):101741.
* 本材料并非广告，不用于推广目的。本材料旨在向且仅向医疗保健专业人士提供科学信息。如果您不是医疗保健专业人士，请勿阅读或传播其中的内容。
* 本材料中可能包含未在中国获批的产品，或有关药品未在中国获批的适应症、用法用量和适用人群，但本材料并非进行该方面的推广，仅用于回应您的学术需要。只推荐已批准上市的药品按中文说明书进行处方。
* 本材料所提供的医学信息和材料，受版权保护，仅供中国的医疗保健专业人士个人学习和参考之用。除此之外，请不要超范围下载或使用该材料。对于用户超出明示用途的任何使用不承担任何责任。
材料编号：MED-NP-HO-BEP-2026.10-003 valid until 2028.10