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上海2025年7月22日 美通社 －－ 从司美格鲁肽掀起的“减肥药风暴”到MK－0616的三环肽突破，多肽药物正在重新定义生物医药的边界。当一个60多个氨基酸的分子可以同时靶向4个靶点，当AI算法能够精准预测成环策略的可行性......这不仅仅是技术的进步，更是一场关于未来药物设计的变局。
维亚生物作为这场变局的见证者和推动者，提供从多肽筛选到PCC的一体化研发服务。在最新推出的维亚医药观系列之《深度对话丨多肽设计与AI的创新路径探析》直播中，维亚剖析了多个突破性案例背后的技术密码，并结合自身成功实践，为业界同仁提供独家的创新视角。错过本期直播的朋友，可以关注维亚生物「视频号」观看精彩回放。
长效化、多靶点设计的新趋势
多肽药物正朝着长效化和多靶点方向发展，这一趋势在最新的研发中表现得尤为明显。虽然司美格鲁肽取得了巨大成功，但研究人员也发现了一个问题在减肥过程中肌肉流失比例约40％，高于正常节食锻炼的25％。这种非脂肪组织的流失对老年人影响更大，因为肌肉一旦流失很难补回来。
为了解决这个问题，研发人员投入大量精力探索Amylin和Calcitonin靶点。由于这些靶点都具有α螺旋结构，为连用设计提供了可能。通过将GLP－1和Amylin多肽通过连接子（Linker）相连，再连接半衰期延长基团，可形成约60个氨基酸的双重激动剂。更进一步，2024年Pep2Tango公司发表专利，将两边都做成双重激动剂再连接，实现了同时靶向4个靶点的多重激动剂设计。
稳定性大作战
多肽药物最大的挑战在于稳定性问题由于分子量较小，容易被肾脏代谢清除，同时稳定性差，容易被体内各种酶分解。天然的GLP－1半衰期只有几分钟，根本无法直接成药。
突破来自于巧妙的化学修饰策略。利拉鲁肽的研发人员在原肽基础上增加了一个含C16脂肪链的侧链，这个侧链可以与血清中的白蛋白进行可逆结合。通过与大分子白蛋白结合，大大延长了半衰期，实现了每日给药一次的目标。司美格鲁肽在此基础上进一步优化，不仅保留了这种策略，还增加了一些标签序列的改进，提高了稳定性和亲和力。
为了解决这些根本性的稳定性问题，业界开发了多种创新的解决方案。比如，非天然氨基酸的应用。维亚生物小分子团队拥有可选择的氨基酸资源，同时计算团队建立了非天然氨基酸库，主要由两部分组成：一部分是基于天然氨基酸衍生的结构，占据类似的化学空间但具有更强的化学多样性；另一部分则是从FDA批准药物中提取的非天然氨基酸结构，大概有100多个。
这些非天然氨基酸经过完全的参数化处理，在日常设计中可以像天然氨基酸一样使用，甚至在分子动力学模拟中也有完整的力场参数支持，可以直接进行分子动力学采样和亲和力评估。此外，维亚还拥有960个片段化合物库，不仅用于晶体浸泡实验，还可以作为寻找生物电子等排体的重要资源。
针对主链，计算团队也有一系列改造的方法，包括氮甲基化和对天然肽键的杂环引入等。
“AI＋”环肽合成策略
在解决稳定性问题的众多策略中，环肽技术展现出了独特的优势。相比线性肽，环肽不仅稳定性更好，亲和力也更强，透膜性也更佳。维亚生物在环肽合成方面积累了丰富经验，已合成超过3000条多肽，其中环肽占80％以上。
维亚生物具备多种成环化学策略，其中二硫键成环是最常见的方式。基于巯基的反应包括二硫键、巯醚键、变巯醚键、杂环的SNAr反应、甲巯咪唑反应，以及双键的迈克尔加成反应。此外，酰胺键成环（包括首尾相连和侧链成环）、Click化学反应、烯烃复分解反应等也被广泛应用。
双环肽的合成更具挑战性，不同环化类型的组合形成复杂的双环结构。在合成过程中，即使是简单的二硫键环肽，也可能出现氨基酸消旋等技术问题，需要采用特殊的偶联方式来抑制消旋，确保产品质量。
更重要的是，维亚计算与实验实现了很好的联动。以二硫键成环为例，计算团队会在氨基酸上进行半胱氨酸突变，并进行分子动力学采样，观察这两个突变位点在构象空间中的距离和角度关系以及主要分布。有了这些信息，就可以与已有的成环方式进行匹配，找到最适合的成环策略。这种方法同样适用于其他类型的成环反应，只需要将突变的氨基酸换成丙氨酸或带有特定侧链的氨基酸即可。
对于更复杂的情况，比如从头设计环肽时，可以使用Rosetta－KIC（Kinetic Loop Modeling）等经典方法来找出缺失的氨基酸。找到候选序列后，还需要进行进一步的结构优化，包括在非结合的溶液环境中进行采样，计算应变能（strain energy）来评估成环的难易程度。
维亚计算团队会比较未结合状态与复合物结构的构象相似性，确保最终的环肽尽可能接近生物活性构象。这种对构象差异的关注，能够最大程度地降低熵惩罚，从而提高多肽的亲和力和其他关键性质。
MK－0616设计精髓结构驱动的药化设计
MK－0616作为靶向PCSK9的口服多肽药物，走在了多肽药物设计的前沿。PCSK9对于维亚来说是一个很熟悉的靶点：曾深度参与PCSK9小分子的药物研发，目前该项目已经进入到三期阶段。
MK－0616最初是从mRNA筛选中得到的单环环肽，后来研发人员将其改造成三环肽，亲和力有了显著提高。从合成化学角度来看，这个分子的合成难度极高，该全合成工作于2025年发表在JACS上。
从复合物结构来看，加入第三个环后的晶体结构与只有两个环时的结构几乎完全重叠，叠合得非常好。这展现了结构生物学与药物化学的完美融合。而维亚生物自成立起就深耕布局这一领域，帮助全球数千家客户攻克结构生物学世界级难题。截至2024年12月31日，公司已向全球客户交付超过82,000＋例蛋白结构，研究的药物靶标数量累计突破2,000个，稳居全球蛋白结构解析的制高点前列。
维亚生物的多肽探索路径
筛选技术的多样化发展
随着多肽药物研发的不断发展，研发手段也在不断进步。从实验上来看，传统的方法有噬菌体展示肽库，这个维亚就有。另外，mRNA展示技术因为可以包含天然和非天然氨基酸，在环肽库筛选中应用越来越广泛。还有一个比较有特色的是DEL环肽库。
维亚生物建立了多代DEL环肽库：第一代由三个building blocks和Click化学关环反应组成，环肽长度在4－17个氨基酸范围内；升级版的DEL环肽库包含四个building blocks和多种关环反应，单环分子库达到5000亿个化合物，双环分子库也有500多亿个化合物。
在设计这些化合物库时，团队特别注重关环反应的产率选择，以确保DNA筛选的成功率。另外，计算与DEL的联动，还包括从前期building blocks的选取（这本身就体现了与靶点相关的依赖性）到后期进一步苗头化合物的富集分析，都需要高精度的计算支持，从而为后续的化合物改造和设计提供了坚实的基础。
从头设计的AI新思路
除了筛选以外，维亚计算团队还拥有一整套从头设计的方法，主要分为三类：基于蛋白质－蛋白质相互作用（PPI）的设计、以抗体为起点的设计，以及完全基于AI的从头生成。
环肽作为PPI干扰剂具有独特优势，以临床三期的JNJ－2113为例，维亚通过复合物结构建模发现，其结合的多肽片段与原IL－23 P19蛋白在相同位置具有显著相似性，特别是保守的色氨酸（Tryptophan）结构占据了相似的位置。有趣的是，这个多肽最初也是通过噬菌体展示筛选得到的，呈现出一种殊途同归的效果。
类似的是，以抗体为起点的设计，也涉及到了PPI，本身具有很强的改造空间。维亚可以将单抗切割为VHH，VHH可以进一步减小做成环肽。
还有一种完全的从头生成方式。这种方法只需要靶蛋白的结构信息，做全新的多肽设计。这些方法可以非常灵活地使用，而且后期还可以与药物化学团队深度合作，在药化层面进行进一步的优化。
多肽研发的无限可能
从传统的线性肽到复杂的多环结构，从单一靶点到多靶点协同，从实验室筛选到AI驱动的从头设计，每一个突破都在推动着这个领域向前发展。这场由技术驱动的浪潮才刚刚开始，而维亚生物将继续站在这场浪潮的前沿，与全球合作伙伴一道，探索多肽药物的无限可能。